W praktyce weterynaryjnej czasami zdarza się, że pies zareaguje nieprawidłowo na podany przez lekarza lek. Wówczas ważne jest aby jak najszybciej pomóc takiemu zwierzęciu, a następnie przeanalizować, dlaczego taka reakcja wystąpiła w jego organizmie. Istnieje grupa leków, które u pewnych ras takich jak owczarek szkocki czy australijski nie powinny być podawane lub podawane ze szczególną ostrożnością. Jest to spowodowane z występującą u nich mutacją w genie MDR-1.

Spis treści:

  1. Gen MDR-1
  2. Leki niebezpieczne dla psów z mutacją MDR-1
  3. Dziedziczenie mutacji MDR-1
  4. Rasy obciążone mutacją MDR-1
  5. Diagnostyka mutacji MDR-1

Gen MDR-1

MDR-1 (ang. Multi-drug resistanse -1) – gen oporności wielolekowej, a dokładnie jego nieprawidłowy wariant sprawia wiele trudności w leczeniu zwierząt, u których występuje. Analiza tego fragmentu kodu genetycznego ujawniła, że mutacja ta pojawiła się u jednego psa żyjącego w okolicy 1800 roku w Wielkiej Brytanii. To właśnie on przekazał defekt dalej swojemu potomstwu, stąd są rasy szczególnie predysponowane do wystąpienia tej mutacji. W najnowszych publikacjach naukowych ten fragment kodu genetycznego widnieje pod również pod nazwą ABCB1 (ang. ATP Binding Cassette Subfamily B Member 1) ze względu na rodzaj białka, jakie jest zapisane w jego kodzie. Białkiem tym jest P-glikoproteina, bardzo istotny element błony komórkowej, usprawniający usuwanie leków na zewnątrz komórki.

Schemat błony komórkowej z widocznymi białkami transportowymi. Źródło: Adobe Stock

Transport substancji z komórki i do komórki odbywa się kilkoma drogami. Niektóre związki chemiczne przechodzą biernie ze środowiska zewnętrznego do wewnętrznego (lub odwrotnie), a niektóre są transportowane za pomocą specjalnych kanałów lub białek. Są one wbudowane w błonę komórkową i ułatwiają przepływ substancji m.in. leków.

Glikoproteina P jest to białko transportowe, usuwające substancje obce dla organizmu z wnętrza komórki na zwenątrz. Proces ten odbywa się ze zużyciem energii w postaci ATP i to właśnie dlatego gen kodujący to białko uzyskał nową nazwę. P-glikoproteina jest obecna w różnych częściach organizmu, głównie w nerkach, wątrobie, trzustce i jelitach, a co najważniejsze w drobnych naczyniach krwionośnych mózgu.

Bariera krew mózg
Ze względu na to, że komórki nerwowe są szczególnie wrażliwe, organizm w sposób naturalny wykształcił sposób ochrony mózgu przed różnymi czynnikami. Ściana naczyń krwionośnych dostarczających krew do mózgu jest bardzo szczelna, a dodatkowo jest otoczona komórkami glejowymi – astrocytami, które przekazują substancje odżywcze do komórek nerwowych. Transport tych substancji z naczyń krwionośnych do astrocytów jest możliwy głównie za pomocą białek błonowych, między innymi P-glikoproteiny.

Mutacja w genie ABCB1 (dawniej mutacja genu MDR-1) skutkuje nieprawidłowym wykształceniem P-glikoproteiny na błonach komórkowych, co wiąże się z zaburzeniem usuwania leków ze środowiska komórkowego. Skutkuje to szeregiem konsekwencji dla organizmu. Podanie niektórych leków psom z taką mutacją w fizjologicznych dawkach skutkuje ciężkimi objawami ze strony układu nerwowego np. zaburzeniami ruchu, dezorientacją, intensywnym ślinieniem, wymiotami, drgawkami, a nawet śpiączką. Takie działanie może spowodować trwałe uszkodzenie komórek nerwowych, co będzie wiązało się z niedoborami nerwowymi.

Leki niebezpieczne dla psów z mutacją genu MDR-1

Wiele leków wykorzystywanych w praktyce weterynaryjnej jest usuwanych przez P-glikoproteinę. Do najważniejszych z nich należą:

Przeciwpasozytnicze:
Iwermektyna
Doramektyna
Abamektyna
Emodepsyd

Leki działające na przewód pokarmowy:
Loperamid
Ranitydyna

Leki anastezjologiczne:
Acepromazyna
Morfina
Butorfanol

Leki przeciwnowotworowe:
Winkrystyna
Winblastyna
Doksorubicyna

Leki kardiologiczne:
Digoksyna

Powyższe leki mają wykazaną toksyczność u zwierząt z mutacją ABCB1, natomiast nie są to wszystkie leki, które są usuwane przez P-glikoproteinę. Dokładny ich spis jest znany przez lekarzy weterynarii i przed wdrożeniem ich do leczenia psich pacjentów zawsze przeprowadzany jest wywiad lub diagnostyka mająca na celu ustalenie, czy pies jest w grupie ryzyka. Często mimo występującej mutacji ABCB1 u danego zwierzaka jest możliwość podania leku usuwanego przez P-glikoproteinę, lecz w znacznie mniejszych dawkach niż u zdrowego psa. Decyzję o tym podejmuje lekarz w oparciu o obraz kliniczny.


Owczarek szkocki długowłosy. Źródło: Adobe Stock

Dziedziczenie mutacji MDR-1

Mutację MDR-1 dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że aby pies wykształcił pełne objawy deficytowe P-glikoproteiny, musi posiadać w swoim genomie, w obu kopiach wadliwą sekwencję ABCB1 (dawniej MDR-1). Implikuje to możliwość, że pies będzie nosicielem genu. Nie będzie wykazywał objawów związanych z deficytem P-glikoproteiny lub będzie w nieznacznym stopniu. Na poniższej krzyżówce genetycznej możemy zaobserwować, jak ten gen jest dziedziczony.

Krzyżówka genetyczna dwóch psów będących nosicielami wadliwego genu MDR-1. Pies nosiciel, samiec
A a
Pies nosiciel, samica A AA – osobnik zdrowy Aa – nosiciel
a Aa – nosiciel aa – osobnik chory

A-prawidłowy wariant genu ABCB1
a- wadliwy wariant genu ABCB1

Ogromnie ważne jest zatem, aby znać rasy predysponowane do mutacji MDR-1 i wszystkie osobniki włączane do jej przedłużania wcześniej badać na obecność nieprawidłowej wersji tego fragmentu kodu genetycznego.

Mutacja MDR-1 – rasy obciążone

Na podstawie szeroko zakrojonych badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Francji, Japonii, Niemczech ustalono, że poniższe rasy są predysponowane do wystąpienia mutacji genu MDR-1:

Owczarek szkocki długowłosy
Owczarek szkocki krótkowłosy
Owczarek szetlandzki
Owczarek australijski
Silken windhound
Whippet długowłosy
Biały owczarek szwajcarski
Owczarek niemiecki

Zostały one wymienione malejąco pod kątem występowania mutacji.

Diagnostyka mutacji MDR-1

Mutacja ABCB1 jest wykrywana za pomocą badań genetycznych. Najskuteczniejszą dostępną metodą jest badanie PCR (ang. polymerase chain reaction) – czyli łańcuchowa reakcja polimerazy. Od psa, u którego podejrzewane jest wystąpienie mutacji pobiera się krew lub wymaz z dziąseł i policzków, a następnie materiał kierowany jest do laboratorium weterynaryjnego. W laboratorium wykonywana jest analiza DNA pod kątem obecności nieprawidłowego fragmentu. Wyniki są przesyłane do lecznicy po kilku dniach od otrzymania próbki. Otrzymujemy wówczas odpowiedź czy pies jest chory, zdrowy lub jest nosicielem genu.

Źródła:

The Effect of the Canine ABCB1-1D Mutation on Sedation after Intravenous Administration of Acepromazine

Toxicology of avermectins and milbemycins (macrocylic lactones) and the role of P-glycoprotein in dogs and cats

Dowiedz się więcej:

Mutacja genu MDR1 – stosowanie leków

Mutacja genu MDR-1

Tagi:
choroby psów dziedziczenie mdr1 leki dla psów mdr1 mutacja mutacja genu mutacja mdr1 Psy rasy psów Zdrowie zdrowie psów
Lek. wet. Karolina Ciesielska